Cincuenta años de estudio de las hiperlipidemias primarias: el caso de la hiperlipidemia familiar combinada / Fifty years studying hiperlipidemias: the case of familial combined hyperlipidemia

La hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) es la dislipidemia primarias más frecuente en México. Se manifiesta por hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o la combinación de estos defectos. Pese a su frecuencia, pocas veces es diagnosticada con certidumbre. Se requiere del estudio de al menos tres familiares directos para corroborar el diagnóstico. En esta revisión se describen los avances ocurridos en los últimos años sobre la fisiopatología y diagnóstico de la hiperlipidemia familiar combinada. Estudios prospectivos han confirmado la aterogenicidad de la enfermedad. Por ser una enfermedad oligogénica es factible identificar los genes involucrados con los recursos ahora existentes. Gracias al uso de nuevas tecnologías, se han identificado regiones cromosómicas que determinan la concentración de la apolipoproteína B y se demostró que diferencias en la actividad o concentración de varios factores nucleares (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) juegan un papel importante en la fisiopatología de la HLFC. Los factores nucleares antes mencionados regulan la expresión de múltiples genes que participan en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

Familial combined hyperlipidemia (FCHL) is the most frequent primary dyslipidemia. Its manifestations include hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or the combination of both abnormalities. In spite of its high frequency, the proper diagnosis is rarely done. For this purpose, the measurement of a lipid profile is required in at least three first-degree relatives. A critical review of the current literature in this field is presented in this paper. Prospective studies have confirmed the atherogenicity of the disease. It is possible to identify the FCHL causal genes with the current methodology because it is an oligogenic disease. Based on the use of new technologies, several loci that regulate apolipoprotein B concentrations have been identified. In addition it was demostrated that variations of the activity or the expression of various nuclear factors (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) have a major role in the pathophysiology of FCHL. These nuclear factors regulate the expression of multiple genes involved in the metabolism of lipids or carbohydrates.

Colaboraciones exitosas entre tres instituciones mexicanas en el estudio de las dislipidemias, la obesidad y la diabetes / Succesful collaborations between three Mexican institutions for research on dislipidemias, obesity and diabetes

Objetivo: Describir las contribuciones de tres instituciones mexicanas (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, Universidad Nacional Autónoma de México y Centro de Encuestas Nacionales de Salud del Instituto Nacional de Salud Pública) en el estudio de las enfermedades crónico-degenerativas. Resultados: Entre las aportaciones destacan la descripción de un alelo de riesgo para tener diabetes y el síndrome metabólico (R230C del transportador ABC-A1) específico para la población mexicana, una herramienta para estimar la probabilidad de tener diabetes a siete años, la descripción de la epidemiología molecular de la hipercolesterolemia familiar en adultos mexicanos y la identificación de varias regiones cromosómicas asociadas con la hiperlipidemia familiar combinada, así como la contribución a la descripción de la epidemiología de la diabetes, el síndrome metabólico y las dislipidemias en nuestro país. Conclusiones: La conjunción de intereses y la visión complementaria de los investigadores de las tres instituciones han hecho posible una serie de colaboraciones exitosas. La información generada será de utilidad para el desarrollo de pruebas diagnósticas y para la planeación de programas preventivos.

OBJECTIVE: To describe the contributions ofthree Mexican institutions (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición [quot ]Salvador Zubirán[quot ], Universidad Nacional Autónoma de México and the Centro de Encuestas Nacionales de Salud of the Instituto Nacional de Salud Pública) in the study, of chronic degenerative disorders. RESULTS: The most relevant group contributions include: the identification of a risk allele for metabolic syndrome and diabetes, specific for the Mexican population (the R230C variant of the ABC-A1 transporter); the design and validation of a population-based definition of metabolic syndrome which is useful to predict the risk of incident diabetes; the description of the molecular epidemiology of familial hypercholesterolemia in Mexico and the identification of several loci associated with familial combined hyperlipidemia. In addition, members of these institutions have participated in the description of the epidemiology of diabetes, metabolic syndrome and lipid abnormalities. CONCLUSIONS: The complementary approach of these research groups has facilitated successful collaborations. Our results will be useful for the future development of diagnostic tests and preventive programs.

Identificación de distintos loci de susceptibilidad relacionados al desarrollo de diabetes de inicio temprano y enfermedad cardiovascular en familias mexicanas / Identifying different susceptibility loci associated with early onset diabetes and cardiovascular disease in mexican families

La enfermedad arterial coronaria y la diabetes mellitus figuran entre las primeras causas de mortalidad y morbilidad en México. Factores genéticos juegan un papel fundamental en el desarrollo de estas entidades. A partir del reconocimiento y estudio de familias con formas monogénicas de diabetes y distintas dislipidemias asociadas al desarrollo de ateroesclerosis, se han identificado en los últimos años distintos genes y loci relacionados con estos padecimientos a través de estudios de mapeo genético. Estos estudios han evidenciado la heterogeneidad genética que existe en cuanto al tipo de genes involucrados en los distintos grupos étnicos. El estudio de familias mexicanas con diabetes de inicio temprano e hiperlipidemia familiar combinada mostró la participación de distintos loci génicos asociados a estas entidades en la población mexicana. Esto muestra la utilidad de las estrategias de mapeo para la identificación del componente genético de estas entidades en nuestra población.

Coronary artery disease and diabetes mellitus are among the primary mortality and morbidity causes in Mexico. Genetic factors play a fundamental role in the development of these entities. In the past few years due to the recognition and study of families with monogenic forms of diabetes and dislipidemias associated with development of atherosclerosis, several genes and loci have been associated with these conditions through genetic linkage studies. These studies have provided evidence of the genetic heterogeneity that exists and the type of genes involved in different ethnic groups. The study of Mexican families with early onset diabetes and combined familial hyperlipidemia showed the participation of different genetic loci associated with these conditions in the Mexican population. These findings show the value of gene mapping strategies in the identification of the genetic component in these entities in our population.

El mapa de la variabilidad genética del humano, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPïs) y algunas de sus aplicaciones en medicina (editorial) / The human genetic variability map, single nucleotide polymorphisms (SNPïs) and some of their applicarions to medicine (editoial)

Los polimorfísmos de un solo nucleótido estan presentes a lo largo del genoma humano con un espacimiento promedio de 1.5 x 10 6 bases (aproximadamente 2 x 106 en todo el genoma). Se cuenta con un mapa de alrededor de 1.4 millones de SNPs a lo largo del genoma, 60,000 de los cuales (alrededor del 3 por ciento) se encuentran dentro de regiones codificantes o exones. La diversidad nucleotídica de los SNP's presenta variaciones importantes a lo largo del genoma. Este mapa de SNP's, ahora de dominio publico, permitirá la identificación de posibles haplotipos relacionados con rasgos bioquímicos o patológicos, y el mapeo de los genes implicados en el desarrollo de distintas enfermedades, principalmente aquéllas de etiología genética compleja. Esto a su vez permitirá al corto plazo, la implementación de estrategias diagnósticas moleculares para estas enfermedades de alta prevalencia en la población.Los polimorfismos de una solo nucleótido (SNP's) como su nombre lo indica, son variaciones de secuencia que involucran la sustitución de un solo nucleótido cuando se comparan dos cromosomas homólogos (Fig 1A). Estos cambios de secuencia se encuentran presentes a lo largo del genoma humano en promedio cada 1000-2000 bases. En la publicación de Nature 49: 928-933, 2001 se describe un mapa de alrededor de 1.4 millones de estos polimorfismos en el genoma humano, su distribución en cada cromosoma así como un estudio preliminar de su heterozigocidad en distintos grupos étnicos (la posibilidad de encontrar variación en la secuencia de un SNP al comparar cromosomas homólogos de individuos de distintas poblaciones). Los SNP's a diferencia de otro tipo de marcadores genéticos como los marcadores microsatélites, tienen una tasa menor de mutación por lo que pueden ser utilizados en estudios de genética de poblaciones para entender fenómenos de migración y evolución de la raza humana.

La génetica de la diabetes mellitus tipo 2: genes implicados en la diabetes de aparición temprana / The genetics of type 2 diabetes: genes involved in early-onset diabetes

La diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente es una enfermedad crónico degenerativa, caracterizada por la elevación plasmática de glucosa y la predisposición al desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. En México la incidencia del padecimiento alcanza el 8 por ciento, donde aproximadamente uno de cada 10 pacientes manifiestan la enfermedad antes de los 40 años de edad (diabetes de aparición o inicio temprano). La diabetes tipo 2 es una entidad clínica y genéticamente heterogénea. Mutaciones en el gen de la glucocinasa y de los factores transcripcionales HNF-1a, HNF-4a, IPF-1, HNF-1b y HNF-3b han sido demostradas como causa de la diabetes tipo MODY, un subtipo de diabetes no dependiente de insulina con un patrón de herencia autosómico dominante y un edad de aparición temprana. Mutaciones en estos genes resultan en un defecto en la síntesis o la secreción de insulina. Cinco de estos genes codifican para factores transcripcionales positivos del gen de insulina y otros genes específicos de la célula b. Mutaciones en alguno de los genes asociados a MODY podría contribuir o determinar la insuficiencia en la síntesis o secreción de insulina observadas frecuentemente en los individuos que desarrollan diabetes a una edad temprana. El estudio estructural y funcional de estos genes así como de otros factores transcripcionales expresados en páncreas ha permitido su reconocimiento como posibles genes candidato involucrados en la susceptibilidad a desarrollar el padecimiento en las formas poligénicas de la diabetes del adulto.